Mutációnak nevezzük a sejt örökítőanyagának, a DNS-nek megváltozását. Ez a változás többféleképpen is végbemehet, emellett a mutációk eredete sem egyforma. A génhibák döntő többsége az élet során, spontán módon vagy különféle környezeti tényezők hatására alakul ki, jóval ritkább esetben pedig öröklöttek. Az öröklött mutációk különféle anyagcsere-betegségeket és családi halmozódást mutató, öröklődő daganatokat, a teljes kromoszómákat érintő változások pedig veleszületett fejlődési rendellenességeket eredményeznek.
Milyen típusai vannak a mutációknak, hogyan jönnek létre?
Testi és öröklött mutációk
A legelső, eredet szerinti felosztásban testi (más szóval szerzett, illetve szomatikus), valamint öröklődő (más szóval csíravonal) mutációkról beszélünk.
A testi mutációk kialakulásának okai
A testi vagy szomatikus mutációkat nem örököljük, hanem saját testi sejtjeinkben halmozzuk fel az évek során. A szerzett mutációk megjelenésének és felhalmozódásának oka, hogy egészséges sejtjeink örökítőanyaga folyamatosan károsodik életünk során. A mutációk megjelenhetnek teljesen spontán módon, illetve a DNS-javító mechanizmusok hibás működése miatt is (a sejtosztódáskor lezajló DNS-másolás során ezek a hibajavító mechanizmusok gondoskodnak arról, hogy az örökítőanyag másolása lehetőleg hibamentesen menjen végbe, kisebb-nagyobb hibák azonban természetesen előfordulhatnak a folyamat során.)
A nem spontán és nem is a DNS hibajavító mechanizmusainak hibái miatt kialakuló mutációk hátterében a rákkeltő – idegen szóval mutagén – anyagok és a különféle sugárzások állnak. Mutagén vegyületből rengetegféle ismert: a legismertebbek talán a cigarettafüstben előforduló rákkeltő anyagok, de ide tartoznak a légszennyezés miatt a tüdőnkbe bejutó anyagok, valamint azok a vegyületek, amelyeknek a munkahelyükön vannak kitéve azok, akik nap mint nap kémiai vegyszerekkel dolgoznak. A sugárzás a leggyakoribb esetben a Nap UV-sugarait jelenti, ritkább esetben pedig radioaktív sugárzást: ennek egyik fajtája például a radioaktív gáz, a radon, amelyet a tüdőrák második leggyakoribb okának tartanak a dohányzást követően.
A daganatos betegségek esetében külön meg kell említeni a rosszindulatú elfajulásra hajlamosító géneket (onkogének), az ezekben bekövetkező mutációk ugyanis fokozottan hajlamosítanak a rosszindulatú elfajulások kialakulására. A legtöbb DNS-károsodást helyreállítják ugyan a sejtjeinkben működő természetes hibajavító mechanizmusok, a mutációk egy része azonban ennek ellenére is állandósulhat.
Milyen betegségek hátterében állnak öröklött mutációk?
A mutációk egy másik típusa az öröklődő, más szóval csíravonal-mutáció. Ezek nem a testi sejtjeinkben, hanem az ivarsejtek kromoszómáiban következnek be. Ezek a mutációk azok, amelyek hatása a következő generáció tagjaira is átadódhat, vagyis amelyek az öröklődő betegségekért felelősek.
Ilyen betegségek lehetnek a különféle örökletes anyagcserezavarok, így a szénhidrát-, az aminosav-, a zsír- vagy éppen a piroszőlősav maradékának, a piruvátnak az anyagcserezavarai. Ilyen – szerencsére igen ritka – anyagcsere-betegség például az örökletes fruktóz-intolerancia, fenilketonúria, a homocisztinúria, a Gaucher-kór vagy éppen a Tay-Sachs-kór.
Az öröklött betegségek további típusai a szervezet egyéb – de szintén alapvetően fontos – anyagcsere-folyamataiban okozhatnak komoly zavarokat. Ugyancsak öröklött mutációk következtében alakul ki többek között a cisztás fibrózis, a Duchenne-féle izomdisztrófia, a vérzékenység, a policisztás vesebetegség, valamint a sarlósejtes vérszegénység.
A daganatos betegségek körében is ismertek olyan típusok, amelyek kialakulása öröklött mutációkra vezethető vissza. Az emlőráknak, a petefészekráknak és a vastagbélráknak egyaránt léteznek olyan változatai, amelyek családon belüli halmozódást mutatnak.
Végül – ha a mutációk közé nemcsak a kisebb változásokat, hanem a teljes kromoszómákat érintő módosulásokat is beszámítjuk – szót kell ejtenünk a különféle fejlődési rendellenességekről is. Ide tartozik a 21-es kromoszómát érintő Down-kór, az X-kromoszómát érintő Klinefelter- és a Turner-szindróma, valamint a 15-ös kromoszómát érintő Prader-Willi szindróma.
A mutációk kialakulásának mechanizmusai
A második – a kialakulás mechanizmusa szerinti – felosztásban már nem kétféle, hanem legalább ötféle mutációtípust lehet elkülöníteni.
A sejtek örökítőanyaga a dezoxiribonukleinsav, amelyet a mindenki által ismert betűszóval, a DNS-sel jelölünk. A mutációk a DNS, egészen pontosan a DNS bázissorrendjének megváltozását jelentik. A DNS négyféle bázisból, adeninből, timinből, guaninból és citozinból épül fel. Ezeket a bázisok kezdőbetűivel, A-val, T-vel, G-vel és C-vel jelöljük. A DNS-ben ezek a bázisok – mint egy könyv mondatainak a betűi – meghatározott sorrendben követik egymást. A különféle típusú mutációk éppen ezt a bázissorrendet változtatják meg valamilyen formában.
Báziscsere (pontmutáció)
A mutációk legegyszerűbb típusa a pontmutáció. Ez a változás egyetlen betű kicserélődését jelenti a bázissorrendben. Például:
ACG TGC CAG CTC TTG -> ACG TGC GAG CTC TTG
Ebben a példában egy citozin (C) cserélődött ki egy guaninra (G). A szerveztünk fehérjéit felépítő aminosavakat mindig 3 DNS-bázis kódolja, ezért ha a bázissorrend megváltozik, akkor annak a fehérjének is megváltozhat a szerkezete, amelynek a felépítésében részt vesz a megváltozott bázishármas által kódolt aminosav.
A pontmutációk szerencsére nem feltétlenül eredményezik a fehérje funkciójának megváltozását. Ennek magyarázata, hogy ha csak egy bázis változik meg, attól még keletkezhet ugyanaz az aminosav, mint ami az eredeti bázishármasról íródott volna át. A genetikai kód ugyanis redundáns, ami azt jelenti, hogy többféle bázishármas is ugyanazt az aminosavat kódolja.
Ez egyfajta védekezésként alakulhatott ki a DNS gyakori pontmutációi miatt, és elkerülhetővé tette, hogy pusztán egy pontmutáció miatt minden alkalommal olyan fehérjetermék keletkezzen, amely nem lesz képes betölteni eredeti funkcióját. Ezekben az esetekben semleges, idegen szóval neutrális mutációról beszélünk.
Olyan esetek is előfordulnak azonban, amikor egyetlen bázis kicserélődése is komoly problémát okoz. Ilyenkor egyaránt előfordulhat a készülő fehérje funkciójának kibővülése, vagy épp ellenkezőleg, a fehérje funkcióvesztése.
A termelődő fehérje funkcióváltozása az alábbi példával érzékeltethető. A négyféle bázis helyett itt olyan hárombetűs szavakat használtunk, amelyek magyarul is értelmesek. A hét szó egy génnek felel meg, amely egy bizonyos fehérjét állít elő:
ALI LÉP MÁR ELŐ SŐT SÓT KÉR -> ALI LOP MÁR ELŐ SŐT SÓT KÉR
A fenti példában a készülő fehérjét felépítő egyik aminosav teljesen más lesz (LÉP helyett LOP), ami – ha a LOP szóhoz már másik aminosav tartozik, mint a LÉP szóhoz – a fehérjetermék funkciójának enyhébb vagy komolyabb megváltozásával jár.
Törlődés (deléció)
Törlődésról – szakkifejezéssel delécióról – akkor beszélünk, ha az eredeti bázissorrendből hiányoznak bizonyos betűk, mintha kitörlődtek volna. Az előbbi, értelmes szavakból álló példánál maradva:
ALI LÉP MÁR ELŐ SŐT SÓT KÉR -> ALI L.. … … … .ÓT KÉR
A mondat értelme – vagyis a termelődő fehérje funkciója – ekkor már biztosan meg fog változni: „ALI LÓT KÉR” lesz belőle, hiszen kiesett 12 betű.
Beszúródás (inszerció)
Beszúródás – szakkifejezéssel inszerció – történik, amikor az eredeti bázissorrendbe pluszban kerül be egy vagy több betű.
ALI LÉP MÁR ELŐ SŐT SÓT KÉR -> ALI LOP MÁR ELŐ ESŐ TSÓ TKÉ R..
Ebben az esetben is módosul a termelődő fehérje funkciója, hiszen beszúródott egy E betű, amelyből ugyan lett egy újabb értelmes szó (ESŐ), viszont két értelmetlen is keletkezett a beszúródás miatt (TSÓ, TKÉ).
Génátrendeződés
Génátrendeződés esetén a hárombetűs szavak betűi oly módon cserélődnek ki, hogy megváltozott, de szintén értelmes jelentéssel bíró szavak keletkeznek. A génről emiatt szintén egy módosult funkciójú fehérje fog átíródni:
ALI LÉP MÁR ELŐ SŐT SÓT KÉR -> PÉK VAK FIA IMI NEM SÓT KÉR
Felsokszorozódás
Felsokszorozódás – szakkifejezéssel amplifikáció – történik, amikor az eredeti bázissorrendben egy vagy több gén felsokszorozódik. A génből ilyenkor több példány is jelen lesz a genetikai állományban, ami ahhoz vezet, hogy a gén által termelt fehérje is a normális mennyiség többszörösében lesz jelen a sejtekben:
ALI LÉP MÁR ELŐ SŐT SÓT KÉR ->
ALI LÉP MÁR ELŐ SŐT SÓT KÉR
ALI LÉP MÁR ELŐ SŐT SÓT KÉR
ALI LÉP MÁR ELŐ SŐT SÓT KÉR
ALI LÉP MÁR ELŐ SŐT SÓT KÉR
ALI LÉP MÁR ELŐ SŐT SÓT KÉR
A felsokszorozódás klasszikus esete a HER2-pozitív emlő- és gyomorrákoknál fordul elő. A HER2 gén több példányban történő jelenléte miatt a HER2 fehérje fokozott mennyiségben lesz jelen a sejtek felszínén, ami idővel daganatképződéshez vezethet.
Metiláció
A mutációk itt ismertetett legutolsó típusa az úgynevezett metiláció. Ezt a fajta mutációt epigenetikai változásnak nevezik, ezek ugyanis nem az örökítőanyag bázissorrendjét érintik, mint azt az eddig bemutatott mutációknál láttuk. A DNS lánchoz ezekben az esetekben egy metilcsoport (-CH3) kapcsolódik:
MET (ALI LÉP MÁR ELŐ SŐT SÓT KÉR)
A DNS-lánchoz kívülről kapcsolódó metilcsoportok (a fenti ábrán a MET rövidítéssel jelölve) egy mintázatot hoznak létre a DNS-láncon, amelyet metilációs mintázatnak nevezünk. A metilációs mintázat bizonyos környezeti hatások – például a táplálkozás és a dohányzás – következményeként megváltozhat, és a bázissorrend változásaihoz hasonlóan tovább öröklődhet a következő generációkra.
Mindez azt jelenti, hogy nemcsak a hagyományos – gének útján történő öröklődés – létezik, hanem részben az élet során szerzett tulajdonságainkat is képesek vagyunk továbbörökíteni. Még nem tisztázott pontosan, hogy az epigenetikai folyamatok milyen szerepet játszanak a különféle betegségek kialakulásában, arról viszont már vannak konkrét adatok, hogy egyes kórképek – például a cukorbetegség – kockázata növekedhet az utódainknál, ha például mi magunk hosszabb időn át dohányoztunk.