Az elmúlt évtizedekben az emésztőrendszerben előforduló vastag- és végbéldaganatok (kolorektális tumorok) száma megtöbbszöröződött: mind a férfiaknál, mind a nőknél ez a második leggyakoribb rosszindulatú elváltozás. Magyarországon évente mintegy 8-9000 új megbetegedést regisztrálnak, és mintegy 6000 ember haláláért tehető felelőssé ez a daganattípus.
A vastagbélrák tünetei
Korai stádiumban, amikor a vastagbélrák még épp csak elkezdett kialakulni, a daganat rendszerint még semmilyen tünetet nem okoz.
Ezt követően rendszerint az alábbi tüneteket kezdik el tapasztalni a betegek:
- Véres vagy nyálkás széklet
- A székletürítési szokásaink tartós megváltozása (székrekedés vagy hasmenés)
- Hasi fájdalmak
- A székletürítést követően jelentkező enyhe teltségérzet
Az előrehaladottabb vastagbélrák tünetei az alábbiak lehetnek:
- a tumor fokozódó vérzése miatt egyre véresebb, illetve egyre nyálkásabb lesz a széklet
- gyakoribbá és súlyosabbá válhat a hasmenés, állandósulhat a székrekedés
- fokozódó hasi fájdalmak vagy állandósult teltségérzet alakulnak ki a székletürítést követően
- általános rossz közérzet, fáradtság, testsúlycsökkenés
Bővebben a vastag- és végbélrák tüneteiről
A vastagbélrák diagnózisa
Vastagbéltükrözés (kolonoszkópia)
A hagyományos vastagbéltükrözés kivitelezése során az orvos vékony, hajlékony csövet vezet fel a páciens végbélnyílásán keresztül, melyben parányi optikai rendszer van. Az orvosok mindmáig ezt a módszert tekintik az „aranystandardnak” a polipok – vagyis a pontenciálisan rosszindulatúvá fajuló növekmények – illetve a már kialakult daganatok felismerése terén. A módszer egyetlen hátránya, hogy bár érzéstelenítéssel/altatásban is végezhető, még így is kisebb-nagyobb kellemetlenségekkel járhat együtt, így sok páciens ódzkodik a vizsgálattól.
Virtuális kolonoszkópia (CT-kolonográfia)
A virtuális kolonoszkópia – hivatalos nevén CT-kolonográfia – az utóbbi években kezdett elterjedni: a módszer lényege egy speciális szoftver, amely CT-felvételek sorozatából a vastagbél falának háromdimenziós képét alkotja meg. Jó képfelbontásának köszönhetően ez a módszer is alkalmas arra, hogy az orvos felismerje a vastagbélpolipokat, mielőtt azok rosszindulatú daganatokká fajulnának.
Vastagbélrákszűrés vérből (Septin-9 teszt)
A vastagbélrákszűrés jelenlegi standard módszerei mellett ma már elérhető egy újabb, molekuláris genetikai módszer is: a teszthez mindössze egy egyszerű vérvételre van szükség, és bár a rákmegelőző állapotok (polipok) így nem ismerhetőek fel, a korai rákos esetek azonban igen. Ez a módszer tehát elsősorban akkor jelenthet előnyt, ha valaki nem szeretné vállalni a polipok felismerésére is alkalmas, ámde némileg kellemetlen vastagbéltükrözést.
A vérvételt követően a vérplazmából kivont DNS-ből a Septin-9 génhez kapcsolódó metilcsoportok mintázatának (metiláció) vizsgálatára kerül sor. Ezzel a módszerrel már a korai daganatos stádiumban is 70%-os érzékenységgel és 90%-os fajlagossággal mutathatóak ki a vastagbéldaganatok. (A 70%-os érzékenység azt jelenti, hogy 10 betegből 7 esetben helyesen jelez a teszt, 3 esetben pedig álnegatív eredmény adódik. A 90% feletti fajlagosság azt jelenti, hogy 10 pozitív eredményű tesztből 9 esetben valóban beteg a páciens, egy esetben pedig tévesen jelez a teszt vastagbélrákot [álpozitív eredmény]).
Hagyományos székletvérvizsgálat
Népegészségügyi szűrővizsgálatként – költséghatékonysági okokból – a székletvérteszteket szokták bevezetni az egyes országok: Magyarországon is ilyen teszteket alkalmaznak majd, ha elindul a lakossági szűrés (várhatóan néhány éven belül).
A különféle székletvértesztek rákfelismerő pontossága eltérő: egy 2010-es európai irányelv a kétlépcsős, immunológiai tesztet is tartalmazó vizsgálatot ajánlja. Az eddig elérhető tesztek az esetek 50-70%-ában mutatták ki a már kialakult vastagbélrákot és 25-30%-ban ismerték fel a rákmegelőző állapotokat.
A vastagbélrák típusai
A végbél- és vastagbélrákok döntő többsége egy rákmegelőző állapotból (polipból) alakul ki. Ez a folyamat több évig is eltarthat: ha a betegséget ebben a stádiumban fedezik fel, akkor szinte 100%-os a gyógyulás esélye. A polipok zöme véletlenszerűen fordul elő, de 2-3%-uk kialakulásánál örökletes tényezők is szerepet játszanak.
A vastag- és végbéldaganatok csaknem mindegyike úgynevezett adenokarcinóma. Ezen kívül létezik még néhány további, ritkább típus is, mint például a primer kolorektális limfómák, a gasztrointesztinális sztromális tumorok (GIST), a leiomioszarkómák, a karcinoid tumorok és a melanomák.
Adenokarcinómák
Az adenokarcinómák a vastagbélrákos esetek több mint 95%-át teszik ki. Ezek a daganattípusok a vastagbél, illetve a végbél belső hámborításának sejtjeiből alakulnak ki, rendszerint polipkezdeményként. Ezeknek a polipoknak nem mindegyike fejlődik később daganatos szövetté: az adenomák azok a polipok, amelyekből rendszerint vastag-, illetve végbéldaganat alakul ki.
Gasztrointesztinális sztromális tumorok (GIST)
A gasztrointesztinális sztromális tumorok (GIST) az adenokarcinómáknál jóval ritkábbak: ezek a daganatok a neuroendokrin sejtekből alakulnak ki, és az összes vastagbéldaganatos eset mindössze 1 százalékát teszik ki.
Primer kolorektális limfómák
A primer kolorektális limfómák a gasztrointesztinális sztromális tumoroknál is ritkábbak, és az összes vastagbéldaganatos eset mindössze 0,5 százalékát teszik ki.
A vastagbélrák stádiumbeosztása
A vastagbélrák stádiumbeosztására leggyakrabban az úgynevezett TNM rendszert használják. (A TNM betűszó a Tumor, a nyirokcsomó [Nódus] és az áttét [Metasztázis] kezdőbetűinek rövidítéseit jelöli. A T betűvel adható meg a tumor mérete, az N-nel a nyirokcsomókban esetlegesen már jelenlévő áttétek, az M-mel pedig az egyéb szerveket érintő áttétek, illetve ezek súlyossága. A TNM betűket egy 0-4-ig terjedő szám követi: minél magasabb ez a szám, annál súlyosabb a daganat. Ha a betűket X követi, akkor a daganat súlyosságát nem lehetett meghatározni.)
Elsődleges tumor (T)
Az elsődleges tumor a T0-tól a T4-ig terjedő stádiumokba sorolható:
T0: nincs bizonyíték az elsődleges tumor jelenlétére
Tis (carcinoma in situ): az in situ karcinóma esetében a daganat a legkorábbi stádiumban van, és még nem nőtt túl a bélfalat határoló hámszöveten
T1: a daganat már túlnőtt a bélfalat határoló szöveteken (muszkuláris mukóza)
T2: a daganat már az úgynevezett szubmukózán is túlterjedt
T3: a daganat már a bélfal külső rétegeit is elérte, de még nem terjedt át a környező szövetekre és szervekre
T4a: a daganat teljes mértékben átterjedt a bélfalon és elérte a környező szervek felszínét is
T4b: a daganat teljes mértékben átterjedt a bélfalon és már a környező szervekbe és szövetekbe is behatolt
Környező nyirokcsomók (N)
N0: a daganat egyelőre nem terjedt át a környező nyirokcsomókra
N1: a daganat 1 és 3 közötti nyirokcsomót ért el
N2: a daganat több mint 4 nyirokcsomót ért el
N2a: a daganatsejtek már 4-6 nyirokcsomóban is kimutathatóak
N2b: a daganatsejtek több mint 7 nyirokcsomóból mutathatóak ki
Távoli áttétek (M)
M0: a daganat még nem érte el a távolabbi szerveket
M1: a daganat már elérte a távoli szerveket
M1a: a daganatsejtek egyetlen távoli szervet értek el
M1b: a daganatsejtek egynél több távoli szervet értek el
A vastagbélrák okai
A vastag- és végbélrákok kialakulásának kockázatát többféle általános faktor is növeli, például az alábbiak:
- helytelen táplálkozás: a túl magas kalóriabevitel és a túl kevés növényi eredetű táplálék bevitele bizonyítottan fokozzák a vastag- és végbélbélrákok kialakulásának kockázatát;
- helytelen életvezetési szokások: mozgáshiány, túlsúly, dohányzás, mértéktelen alkoholfogyasztás;
- korábban diagnosztizált polipok;
- 50 év fölötti életkor;
- ha a családban korábban már előfordult vastagbél- vagy végbélrák: ha a betegség elsőfokú rokonnál (szülő, testvér vagy gyermek) fordult elő, akkor kialakulásának kockázata 2-3-szor lesz magasabb;
- korábban diagnosztizált méh-, méhnyak- vagy emlőrák;
- az éveken keresztül a beteg kórelőzményében szereplő gyulladásos bélbetegség (colitis ulcerosa vagy Crohn-betegség).
Szerzett mutációk
A vastagbélrákos esetek legtöbbje a szerzett, és nem az öröklött mutációk következményeként alakul ki. Úgy tűnik, hogy nincsen egyetlen olyan genetikai útvonal, amely a vastagbélrákos esetek mindegyikében egyforma lenne: az első mutáció sok esetben az APC gént érinti, ami a vastagbél hámsejtjeinek fokozott ütemű növekedéséhez vezet. Ezt követően a KRAS, a TP53 és az SMAD4 génekben jelenhetnek meg újabb mutációk, amelyek tovább fokozhatják a sejtek kontrollálatlan növekedését és osztódását. Ebben a folyamatban néhány egyéb, egyelőre még nem ismert génmutáció kialakulása is szerepet játszhat.
Öröklött mutációk
A vastagbéldaganatok egy kisebb hányadát öröklődő mutációk okozzák: ezek a génhibák több generáción keresztül is továbbadódhatnak, és a szervezet összes sejtjében megtalálhatóak.
Familiáris adenomatózus polipózis
A familiáris adenomatózus polipózis és a Gardner szindróma kialakulásának oka az APC gén öröklődő mutációja. Az APC egy tumorszupresszor gén, amely normális működés esetén segít a sejtosztódás kontrollálásában. Azoknál, akiknél jelen van az APC gén öröklődő mutációja, ez a „fék” meghibásodik, a vastagbélben így akár több száz polip is kialakulhat. Ezeknek a polipoknak egy részéből idővel sajnos elkerülhetetlenül daganat alakul ki, mert a polipok sejtjeiben újabb génmutációk jelennek meg.
Lynch szindróma
A Lynch szindróma vagy más néven öröklődő, nem polipózus vastagbélrák (HNPCC) olyan gének hibáiának következtében kezd el kialakulni, amely normális működése esetén a DNS hibáinak javításában játszik szerepet. Ilyen gének például az MLH1, az MSH2, az MLH3, az MSH6, a PMS és a PMS1: ha ezekben a génekben mutáció alakul ki, akkor a DNS-javító enzimek nem végzik megfelelően a feladatukat és kijavítatlanul maradnak a DNS-ben természetes módon is keletkező mutációk. A hibajavító enzimgének mutációi negatív hatással lehetnek a sejtnövekedést szabályozó gének működésére, ami idővel daganat kialakulásához vezethet. A sejtnövekedés szabályzásában résztvevő TGFBR2 ugyancsak egy olyan gén, amely kapcsolatba hozható a HNPCC kialakulásával.
Peutz-Jeghers szindróma
A Peutz-Jeghers szindróma az STK11 gén öröklött mutációinak következtében alakul ki.
Genetikai tesztek a vastagbélrák öröklődő mutációinak kimutatására
Ma már szerencsére léteznek olyan genetikai tesztek, amelyekkel egyértelműen kimutatható az öröklődő vastagbélráktípusokra jellemző génhibák jelenléte. Abban az esetben, ha a fenti szindrómák már korábban is jelen voltak valakinek a családjában, érdemes genetikai tanácsadáson, majd a konzultáció eredményének függvényében genetikai teszten is részt venni.
A vastagbélrákban szenvedő betegek mintegy 80%-a a vastagbélrák öröklődő, nem polipózus típusát hordozza. Jelenleg kétfajta vizsgálati panel kérhető, melyek az öröklődő vastagbélrákot okozó mutációk kimutatását célozzák:
- Egy kevesebb génből álló panel, amely az FAP-hez, illetve a HNPCC-hez vezető leggyakoribb génmutációkat (APC, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) tartalmazza. Ezzel a panellel az öröklődő vastagbélrákot okozó mutációk körülbelül 90%-a azonosítható.
- Egy bővített vastagbélrákra hajlamosító génpanel vizsgálat (APC, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, AXIN2, EPCAM, MLH3, MUTYH, PMS1, STK11, PTEN, SMAD4, BMPR1A), mely az öröklődő vastagbélrákot okozó mutációk közel 100%-át azonosítja.
Családi halmozódású vastagbélrák
A családi halmozódású esetek egy része nem köthető egyértelműen egy gén egy adott mutációjához, szemben az öröklődő típusokkal. Ezekben az esetekben a környezet, a táplálkozás és több genetikai faktor együttese okozza az ismétlődést. Ebbe a típusba sorolható az összes vastagbélrákos eset körülbelül 15-20%-a.
További részletes információk az öröklődő vastagbélrák szűréséről
A vastagbélrák kezelése
A vastag- és a végbéldaganatok kezelése abban az esetben a legsikeresebb, ha a műtéti beavatkozás képes a daganat teljes eltávolítására. A műtét mellett fontos szerep juthat a sugár- és kemoterápiának is, amelyek az utóbbi időben a célzott daganatellenes kezelésekkel helyettesíthetőek vagy egészíthetőek ki. Kiegészítő terápiaként a tápszeres kezelések is szóba jöhetnek.
A végbél- és a béldaganatok terápiája eltér egymástól, mivel sugárterápiát főleg a végbélrák kezelésében alkalmaznak.
Sebészeti eltávolítás
A végbéldaganatok korai eseteiben általában a műtét a leggyakoribb beavatkozás: ilyenkor rendszerint eltávolítják a tumorral behálózott bélszakaszt.
A korai vastagbéldaganatok terápiájában ugyancsak a műtét áll az első helyen, és a szövettani eredménytől függően később kemoterápiára is szükség lehet.
A műtétek típusa nagymértékben függ a daganat nagyságától és elhelyezkedésétől: korai stádiumban ez a beavatkozás kielégítő gyógyulást jelenthet a beteg számára.
Sugárterápia
A végbéldaganatok egyes eseteiben a sugárkezelés az operáció jó alternatíváját nyújthatja. A mérsékelten előrehaladott, korai stádiumban felismert végbéldaganatok ellátása során többnyire kemoterápiával kombinált sugárkezelést végeznek a műtét előtt, majd az operációt rendszerint újabb kemoterápiás ciklus(ok) követi(k).
A végdaganatoknál a műtétet megelőzően mindig el kell dönteni, hogy műtét előtti (neoadjuváns) kezeléssel csökkenthető lehet-e a betegség későbbi kiújulásának kockázata, illetve a daganat kisebbítésével javítható-e esetleg a sebészi eltávolíthatóság későbbi esélye. A nyirokcsomók daganat általi érintettségének felmérésére általában kismedencei MR vizsgálattal kerül sor.
A vizsgálati eredményektől függően még a műtét előtt sugárkezelésre, a leggyakoribb esetben pedig úgynevezett radiokemoterápiára (a sugár- és a kemoterápia együttes alkalmazására) lehet szükség. A sugárkezelés ilyenkor általában 25 napig tart, és ennek az időszaknak az első és utolsó hetében alkalmaznak párhuzamosan kemoterápiás kezelést is.
A radiokemoterápiát követően általában 6 héttel javasolják a végbélrák műtéti eltávolítását, majd szakmai mérlegelés függvényében a műtét utáni adjuváns kezelést.
Az előrehaladott vastag- és végbéldaganatokat jellemzően kemoterápiával kezelik: ezekben az esetekben csak ritkábban kerül sor sugárkezelésre.
Kemoterápia
A kemoterápiát az esetek egy jelentős részében ma már célzott biológiai terápiákkal kombinálják: ezen kezelésmódok egyik típusa az érújdonképződés gátlása, amely ma már hazánkban is a standard és finanszírozott ellátások közé tartozik vastagbéldaganatok esetén. A kemoterápiával együttesen alkalmazott érújdonképződés-gátló kezelés ma már képes akár jelentősen is meghosszabbítani az áttétes vastagbélrákban szenvedő betegek túlélését.
Célzott kezelések
Egy másik, a vastag- és végbéldaganatok esetén is sikerrel alkalmazható célzott biológiai terápia a daganatsejtek felszínén található növekedési faktor receptor (EGFR) fehérjéjének gátlásán alapul. Az EGFR gátlókat kizárólag akkor érdemes alkalmazni, ha a beteg a KRAS fehérje vad (mutációtól mentes) típusát hordozza. Ha ugyanis a daganat a KRAS gén mutációja miatt alakult ki, akkor a hibás KRAS fehérje az EGFR fehérje gátlása mellett is a szaporodásra sarkalló biológiai jelet fogja továbbítani a sejtmag felé, és így hatástalan marad a kezelés.
A vastagbélrák leggyakrabban a májban ad áttétet: korábban ezeket az áttéteket nem tudták kezelni, a mai célzott biológiai terápiák alkalmazásával azonban a májbeli áttétek már olyan mértékben zsugoríthatóvá váltak, hogy általában lehetőség nyílik a sebészi eltávolításukra is.
Az optimális kezelést megalapozó mutáció vizsgálatok
Vastagbél adenokarcinómák esetén az alábbi gének vizsgálata teszi lehetővé a terápia sokkal pontosabb megtervezését:
- A KRAS és az NRAS mutációk vizsgálata jelenleg az EGFR gátló kezelés bevezetésének alapjául szolgál a gyógyszer törzskönyvi leírások szerint. A két gén mutációinak gyakorisága 55-60%.
- A BRAF mutáns daganatok (az esetek 10%-a) a legrosszabb prognózisú vastagbél adenokarcinómák közé tartoznak, ezek kezelésében ezért az átlagosnál intenzívebb kemoterápiás protokollokra van szükség. Számos irodalmi adat jelzi a BRAF mutáció negatív prediktív értékét is az EGFR ellenes kezelés során – ha a mutáció jelen van, az EGFR terápia hatástalan marad.
- A PIK3CA mutáció a vastagbél adenokarcinómák 17%-ában fordul elő: az EGFR ellenes kezelés negatív prediktív faktora (előrejelzi a kezelés hatástalanságát), emellett negatív prognosztikai markernek tekinthető (ha a mutáció jelen van, kezelés nélkül a betegség gyors ütemű súlyosbodása várható).
- A MET mutáció szintén az EGFR gátló rezisztencia egyik oka – a kezelés ezekben az esetekben is hatástalan marad.
A jelenleg alkalmazott terápiák és a vastagbélrák mutációk összefüggéseit ez az ábra szemlélteti »
Támogató kezelések (szupportív terápiák)
A támogató kezelések egyik legfőbb célja a vastag- és végbéldaganatos betegek életminőségét és az életkilátásokat hátrányosan befolyásoló kóros fáradékonyság (cahcexia) csökkentése.